Перспективная интраназальная композиция от тревоги, для нормализации сна, регенерации тканей и укрепления иммунитета. DSIP, Selank, Epithalon
Многие нейропептиды при введении в организм благоприятно сказываются на регулировке сна, уровне тревожности и состоянии здоровья в целом. Однако под воздействием ферментов они, зачастую, быстро разрушаются. Другой проблемой является преодоление гематоэнцефалического барьера. Интраназальное введение в ряде случаев позволяет преодолеть эти сложности. Кроме того, этот метод введения является неинвазивным, что обеспечивает удобство применения препаратов пациентами. В настоящее время в России успешно разрабатываются и применяются пептиды, предназначенные для регуляции сна, снижение тревожности и укрепления иммунитета. Среди этих препаратов – пептид дельта-сна (Дельтаран), Селанк и находящейся на стадии испытаний Эпиталон. Все три пептида могут водиться интраназально и обладают полезными свойствами, которые было бы желательно объединить в одном препарате. Рассмотрим их характеристики.
Пептид дельта-сна
Пептид дельта-сна (Delta sleep-inducing peptide, DSIP, ДСИП; Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu; CAS 62568-57-4) – это вещество природного происхождения, которое было первоначально выделено из мозга кролика в 1977 году [1]. Это вещество представляет собой нонапептид, который обычно синтезируется в гипоталамусе и воздействует на несколько участков мозга [2]. Как отражено в названии, DSIP способствует сну, и это было продемонстрировано на грызунах, кошках и людях. DSIP способствует особому типу сна, который характеризуется увеличением дельта-ритма ЭЭГ. Концентрации DSIP в мозге и плазме демонстрируют заметные суточные колебания; существует ее корреляция с циркадным ритмом у людей – низкая по утрам и выше во второй половине дня. По сравнению с большинством других пептидов, DSIP необычен тем, что он может свободно преодолевать гематоэнцефалический барьер и легко всасывается из кишечника без денатурирования ферментами [2]. Введение синтетического вещества не вызывает толерантности. Период полураспада DSIP в плазме человека составляет 7–8 минут.
Проведен ряд исследований для проверки гипотезы о том, что DSIP может быть основным эндогенным фактором сна. Сообщается, что он способен вызывать дельта-волновой сон, что привело к рассмотрению пептида в качестве средства лечения бессонницы. Однако результаты исследований оказались неоднозначными [3, 4].
DSIP описан как вещество, способствующее засыпанию, но не как успокаивающее средство. Имеется модулирующий эффект на функции сна и бодрствования, с большей активностью при нарушениях сон. У здоровых людей, не страдающих такими нарушениями, эффекты минимальны. DSIP, введенный в течение дня, улучшит сон на следующую и в течение нескольких последующих ночей. Однако, несмотря на краткосрочные преимущества, есть сомнения относительно того, окажется ли это преимуществом при долгосрочном лечении бессонницы.
DSIP может быть полезен при лечении нарколепсии, и возможно, что он оказывает свое действие, восстанавливая циркадные ритмы [5]. В контролируемом двойном слепом исследовании однократные и многократные инъекции DSIP привели к нормализации нарушений сна, и во время циклов бодрствования наблюдались лучшая работоспособность и повышенная бдительность, а также улучшалась устойчивость к стрессу и способность справляться с трудностями [6].
Нейропротекторный эффект был продемонстрирован у крыс, подвергнутых двусторонней перевязке сонных артерий. DSIP также уменьшал отек мозга на крысиной модели. DSIP оказывает на крыс противосудорожное действие. Этот эффект может меняться в течение суток, при этом противоэпилептическая активность выше ночью.
DSIP ослабляет эмоциональные и психологические реакции на стресс. Для человека такой эффект также подтвержден для дозировки 25 нМ/кг [7], но другие исследователи сообщили об отсутствии ингибирующего действия на адренокортикальную ось как физиологических, так и стрессорных стимулов [8].
Концентрации DSIP меняются при определенных психических расстройствах. У пациентов, страдающих шизофренией и депрессией, концентрация DSIP в плазме и спинномозговой жидкости ниже, чем у нормальных добровольцев [9]. Концентрации также обратно коррелировали с нарушением сна у этих пациентов.
Побочные эффекты возникают редко и о каких-либо серьезных не сообщалось. В некоторых исследованиях добровольцы жаловались на головную боль, тошноту и головокружение.
DSIP уже нашел клиническое применение. Препарат с некоторым успехом используется, в том числе – в России (Дельтаран, ЛП-003849, ФГУП «Гос. НИИ ОЧБ» ФМБА России), для лечения синдрома отмены алкоголя и опиоидов, и при стресс-индуцированных состояниях [10-12].В состав Дельтарана включена также аминокислота глицин. Препарат вводят интраназально.
Можно ли использовать DSIP как естественное успокаивающее средство? Исследований этого возможного использования не проводилось, хотя теоретически пептид может иметь такой потенциал.
Селанк
Селанк (Selank; Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro; CAS129954-34-3) является регуляторным нонапептидом характеризующимся ноотропными эффектами, и являющимся синтетическим производным участка последовательности иммуноглобулина человека [13]. Селанк создан исследователями из Института молекулярной генетики РАН [14]. Препарат характеризуется комбинированными эффектами: противотревожное (анксиолитическое) действие сочетается с активацией познавательной функции, а также работы памяти.
Селанк в дозе 70–1200 мкг/кг в исследовании на грызунах проявил себя в роли психостимулятора пролонгированного действия, обладающий иммунотропной активность [15]. Пептид снижал уровень нарушений поведения экспериментальных животных, а также уменьшал время периода иммобилизации [15].
Анксиолитические эффекты проявлялись в дозировках 100–500 мкг/кг при введении крысам интраназально и его действие было сопоставимо с инъекциями транквилизатора диазепама (1 мг/кг) [16]. Противотревожная активность выявлена в опытах по противоречию оборонительного и пищевого рефлексов, как и в приподнятом крестообразном лабиринте. Интраназальное однократное введение 0,3 мг/кг улучшало обучаемость и активность крыс [16]. В крысиной модели хронического эмоционально-болевого стресса Селанк (0,3 мг/кг) значительно понижал активность ферментов-антиоксидантов [17].
Селанк (капли назальные, 0,15%) положительно проявил себя в лечении эссенциального тремора [18]. В результате клинических исследований пациенты показали хорошую динамику, более адекватно реагировали на окружение, улучшались показатели динамического праксиса. Также, Селанк способствовал улучшению адаптации пациентов к повседневной жизни [18]. У пациентов с паркинсонизмом показано уменьшение утомляемости и тремора, в целом наблюдалась положительная динамика, которая сохранялась по завершению курса приема препарата [19].
Эксперименты на обезьянах с межполушарной асимметрией мозга, невротических симптомах и с нарушениями когнитивных процессов на фоне тревожных состояний показали, что интраназальное введение от 30 до 100 мкг/кг Селанка обладает церебропротективным действием, снижает тревожность, а также улучшает память [20].
Раствора Селанка (0,1%) при интраназальном использовании положительно влияет на либидо и стимулирует половую функцию, чтоб было показано на женщинах-добровольцах [21]. Эффект наступал в пределах 10 дней, пропадало отвращение к половому контакту, учащались эпизоды наступления оргазма, однако гиперсексуальность не наблюдалась.
Иммунотропная активность Селанка проявлялась в увеличении до ~20% фагоцитарной активности макрофагов без токсических эффектов [15]. In vitro Селанк демонстрирует цитокин- и интерферон-индуцирующие свойства, которые могут активировать иммунитет [22]. Селанк с концентрацией 10-6 М демонстрирует противовирусные эффекты in vitro и in vivo с эффективностью близкой к ридостину, индуктору интерферона, против вирусов гриппа (штамм H3N2) и герпеса 2 типа [23].
Селанк в дозе 100 мг/кг способен стимулировать регенерацию тканей после теплового ожога, ускоряя процесс на 30%, что показано на крысах [24]. Ранозаживление также улучшается при введении Селанка путем трансмембранного диализа в модели пародонтита [25]. Пептид при интраназальном применении 0,2 мг/кг обладает гепатопротекторным эффектом при лекарственном гепатите, вызванном противотуберкулезными препаратами [26].
Селанк (капли назальные, 0,15%) в РФ зарегистрирован как анксиолитик без миорелаксирующего действия или седации, который назначают при ряде экстрапирамидных состояний (ЛСР-003338/09-300409, АО «ИНПЦ «Пептоген»»).
Эпиталон
Эпиталон (Epithalon; Ala-Glu-Asp-Gly; CAS 307297-39-8) – искусственный тетрапептид, созданный в результате изучения биорегулятора эпиталамина [27, 28]. Эпиталоном разработан группой ученых Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии [29, 30]. Эпифиз – железа внутренней секреции, в которой вырабатывается важный гормон – мелатонин, модулирующий сон, а также сезонные и суточные циклы [31]. Данный гормон действует как антиоксидант и стимулирует иммунитет [32]. Поскольку Эпиталон усиливает выработку мелатонина, что показано на приматах и человеке [33, 34], то он может использоваться как иммуностимулятор. Эффективность Эпиталон примерно на 50 порядков больше, чем эпиталамина по усилению секреции мелатонина в ночное время [34].
Эпиталон при интраназальном введении дозы 30 нг в виде раствора действует на частоту спонтанной активности крысиных нейронов коры головного мозга [35]. Значительная активация активности нейронов наблюдалась через несколько минут от введения пептида. Эпиталон действовал на уже активные нейроны, и рекрутировал до этого молчащие. И, по крайней мере, первый пик повышенной активности нейронов после воздействия эпиталона связывают с прямым действием пептида на корковые клетки [35].
Эпиталон пока не вышел из стадии исследований и не зарегистрирован как лекарственный препарат, однако имеет хороший потенциал для этого. Эпиталон способен удлинять теломеры [36, 37], ослаблять симптомы атеросклероза, улучшать когнитивные функции человека [38]. Подробнее с эффектами Эпиталона можно ознакомиться в наших предыдущих обзорах.
Заключение
Из приведённого выше видно, что все три препарата обладают значительным потенциалом для регулировки здоровья человека. Они нормализуют сон, повышают иммунитет, стимулирую регенерацию тканей, оказывают нейропротекторное действие, защищают от стресса. При этом, интраназальное введение повышает биодоступность пептидов и является неинвазивным, что важно для самостоятельного приема пациентами. Отсюда можно сделать вывод, что сочетание двух и более пептидов в одной композиции может привести к появлению нового, еще более эффективного препарата, в результате взаимоусиливающего (синергетического) действия компонентов. Это предположение вполне обоснованно результатами клинических исследований каждого упомянутого по отдельности пептида, и было бы логично провести испытания таких комбинированных препаратов с различным соотношением нейропептидов. Также интересно было бы ввести в состав свободные аминокислоты, например, глицин, как в случае ЛС «Дельтаран».
1. Schoenenberger, G.A., Monnier, M., Characterization of a delta-electroencephalogram (-sleep)-inducing peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1977. 74(3): p. 1282-1286. DOI: 10.1073/pnas.74.3.1282.
2. Pollard, B.J., Pomfrett, C.J.D., Delta sleep-inducing peptide. European Journal of Anaesthesiology, 2001. 18(7): p. 419-422.
3. Monti, J.M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., Monti, D., Study of delta sleep-inducing peptide efficacy in improving sleep on short-term administration to chronic insomniacs. International Journal Of Clinical Pharmacology Research, 1987. 7(2): p. 105-110.
4. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., Van Boxtel, C., Effects of delta sleep-inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients. A double-blind study. Neuropsychobiology, 1992. 26(4): p. 193-197. DOI: 10.1159/000118919.
5. Schneider-Helmert, D., Effects of DSIP on narcolepsy. European Neurology, 1984. 23(5): p. 353-357. DOI: 10.1159/000115713.
6. Schneider-Helmert, D., Schoenenberger, G.A., Effects of DSIP in man. Multifunctional psychophysiological properties besides induction of natural sleep. Neuropsychobiology, 1983. 9(4): p. 197-206. DOI: 10.1159/000117964.
7. Chiodera, P., Volpi, R., Capretti, L., Giacalone, G., Caffarri, G., Davoli, C., Nigro, E., Coiro, V., Different effects of delta-sleep-inducing peptide on arginine-vasopressin and ACTH secretion in normal men. Hormone Research, 1994. 42(6): p. 267-272. DOI: 10.1159/000184207.
8. Späth-Schwalbe, E., Schäfer, A., Uthgenannt, D., Born, J., Fehm, H.L., Delta-sleep-inducing peptide does not affect CRH and meal-induced ACTH and cortisol secretion. Psychoneuroendocrinology, 1995. 20(3): p. 231-237. DOI: 10.1016/0306-4530(94)00050-k.
9. Lindström, L.H., Ekman, R., Walleus, H., Widerlöv, E., Delta-sleep inducing peptide in cerebrospinal fluid from schizophrenics, depressives and healthy volunteers. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 1985. 9(1): p. 83-90. DOI: 10.1016/0278-5846(85)90182-4.
10. Дельтаран® (Deltaran). 2017; Available from: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_93570.htm.
11. Dick, P., Costa, C., Fayolle, K., Grandjean, M.E., Khoshbeen, A., Tissot, R., DSIP in the treatment of withdrawal syndromes from alcohol and opiates. European Neurology, 1984. 23(5): p. 364-371. DOI: 10.1159/000115715.
12. Дельтаран. Биомедицинский журнал Medline.ru, 2001. 2(16): p. 57-65. DOI: http://www.medline.ru/public/art/tom2/art16.phtml.
13. Samonina, G., Ashmarin, I., Lyapina, L., Glyproline peptide family: review on bioactivity and possible origins. Pathophysiology, 2002. 8(4): p. 229-234. DOI: https://doi.org/10.1016/S0928-4680(02)00018-4.
14. Kozlovsky, I., Influence of long-term treatment with tuftsin analogue TP-7 on the anxiety-phobic states and body weight. Pharmacological reports, 2006. 58(562): p. 562-567.
15. RU 1124544 C, 1995.
16. RU 2155065 C1, 2000.
17. RU 2629832 C1, 2017.
18. RU 2450821 C1, 2012.
19. RU 2450822 C1, 2012.
20. Соллертинская, Т.Н., Шорохов, М.В., Мясоедов, Н.Ф., Андреева, Л.А., Пептидные биорегуляторы семакс и селанк в компенсации нарушенных когнитивных функций и межполушарной асимметрии у приматов. Асимметрия, 2014. 8(4): p. 53-65.
21. RU 2404793 C1, 2010.
22. Ясенявская, А.Л., Самотруева, М.А., Башкина, О.А., Андреева, Л.А., Мясоедов, Н.Ф., Тюренков, И.Н., Караулов, А.В., Нейропептидная регуляция иммунитета. Иммунология, 2018. 39(5-6): p. 326-336. DOI: 10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-326-336.
23. RU 2337703 C1, 2008.
24. Ажикова, А.К., Фельдман, Б.В., Андреева, Л.А., Теплый, Д.Д., Самотруева, М.А., Мясоедов, Н.Ф., Структурные преобразования термической ожоговой раны у крыс в условиях воздействия нейропептидов семакс и селанк. Фармация и фармакология, 2019. 7(6): p. 321-331.
25. Васильева, Л.С., Молоков, В.Д., Иванова, Н.И., Иванов, К.Б., Эффекты местного применения анксиолитика в комплексном лечении экспериментального пародонтита. Сибирский медицинский журнал, 2014. 126(3): p. 55-58.
26. Petrovsky, A., Smirnov, N., Vdovichenko, V., Fedorova, T., Kerbenev, E., Selank and semax as potential hepatoprotectors in medical treatment of tuberculosis. 2019.
27. Khavinson, V.K., Izmaylov, D.M., Obukhova, L.K., Malinin, V.V., Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster. Mechanisms of Ageing and Development, 2000. 120(1): p. 141-149. DOI: https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00217-7.
28. Anisimov, V.N., Sredstva profilaktiki prezhdevremennogo stareniya (geroprotektory) [Prevention of premature aging (geroprotectors)]. Uspekhi Gerontologii [Advances in Gerontology], 2000. 4: p. 275-277.
29. Khavinson, V.K., Peptides and ageing. Neuroendocrinology Letters, 2002. 23(Suppl 3): p. 11-144.
30. Pishak, V.P., Bulyk, R.E., Krivchanskaya, M.I., Pishak, O.V., Rol’ regulyatornyh peptidov shishkovidnoj zhelezy v hronoritmicheskoj organizacii gomeostaza [The role of a pineal gland regulatory peptides in the chronorhythmic organization of homeostasis]. Hronobiologiya i Hronomedicina [Chronobiology and Chronomedicine], ed. С.М. Чибисов, Рапопорт, С.И., Благонравов, М.Л. 2018, Moscow: Peoples’ Friendship University of Russia p. 828
31. Lowrey, P.L., Takahashi, J.S., Genetics of the mammalian circadian system: Photic Entrainment, Circadian Pacemaker Mechanisms, and Posttranslational Regulation. Annual Review of Genetics, 2000. 34(1): p. 533-562. DOI: 10.1146/annurev.genet.34.1.533.
32. Espino, J., Pariente, J.A., Rodriguez, A.B., Oxidative Stress and Immunosenescence: Therapeutic Effects of Melatonin. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2012. 2012: p. 9. DOI: 10.1155/2012/670294.
33. Kozina, L.S., Arutjunyan, A.V., Khavinson, V.K., Antioxidant properties of geroprotective peptides of the pineal gland. Archives of Gerontology and Geriatrics, 2007. 44: p. 213-216. DOI: 10.1016/j.archger.2007.01.029.
34. Korkushko, O.V., Lapin, B.A., Goncharova, N.D., Khavinson, V.H., Shatilo, V.B., Vengerin, A.A., Antonyuk-Shcheglova, I.A., Magdich, L.V., Normalizuyushchee vliyanie peptidov epifiza na sutochnyj ritm melatonina u staryh obez’yan i lyudej pozhilogo vozrasta [Normalizing effect of pineal gland peptides on the circadian rhythm of melatonin in old monkeys and the elderly]. Uspekhi gerontologii [Advances in Gerontology], 2007. 20(1): p. 74-85.
35. Sibarov, D.A., Vol’nova, A.B., Frolov, D.S., Nozdrachev, A.D., Effects of intranasal administration of epitalon on neuron activity in the rat neocortex. Neuroscience and Behavioral Physiology, 2007. 37(9): p. 889-893. DOI: 10.1007/s11055-007-0095-3.
36. Anisimov, V.N., Khavinson, V.K., Mikhailova, O.N., Biogerontology in Russia: from past to future. Biogerontology, 2011. 12(1): p. 47-60. DOI: 10.1007/s10522-010-9307-2.
37. Khavinson, V.K., Bondarev, I.E., Butyugov, A.A., Epithalon Peptide Induces Telomerase Activity and Telomere Elongation in Human Somatic Cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2003. 135(6): p. 590-592. DOI: 10.1023/A:1025493705728.
38. Khavinson, V.K., Kuznik, B.I., Tarnovskaya, S.I., Linkova, N.S., Peptides and CCL11 and HMGB1 as molecular markers of aging: Literature review and own data. Advances in Gerontology, 2015. 5(3): p. 133-140. DOI: 10.1134/S2079057015030078.
